Dagli inibitori dei checkpoint all’innovativa terapia cellulare, migliora la sopravvivenza e la qualità di vita in modo significativo, aprendo nuove strade nella lotta alla malattia
Il melanoma avanzato era un tempo una condanna pressoché certa. Oggi la guarigione è molto più frequente, grazie all’immunoterapia. «Ci sono sempre più pazienti che si riconoscono nella sala d’attesa perché, in tutta sincerità, non muoiono più così frequentemente», ha dichiarato Jedd D. Wolchok, professore alla Weill Cornell Medicine di New York., a Medscape Medical News [1].
Prima dell’introduzione degli inibitori dei checkpoint immunitari, le opzioni terapeutiche si limitavano a chemioterapia e interleuchina-2 ad alte dosi, con risposte rare, non durature e associate a tossicità rilevante.
Il cambiamento è iniziato nel 2011 con l’approvazione di ipilimumab, primo anticorpo anti-CTLA-4 per il melanoma metastatico o non resecabile. Pur garantendo un modesto incremento della sopravvivenza globale, il farmaco era gravato da eventi avversi immuno-correlati spesso severi. L’arrivo, nel 2014, degli anticorpi anti-PD-1 pembrolizumab e nivolumab ha migliorato l’efficacia e la tollerabilità, raddoppiando i tassi di risposta e determinando sopravvivenze a 5 anni superiori al 40% nei pazienti naïve.
La combinazione di nivolumab e ipilimumab ha ulteriormente esteso i benefici. I dati finali a dieci anni dello studio CheckMate 067 mostrano una sopravvivenza mediana di 71,9 mesi con la combinazione, rispetto a 36,9 con nivolumab e 19,9 con ipilimumab. A dieci anni, il 43% dei pazienti trattati con entrambi i farmaci era vivo, confermando il potenziale di una risposta duratura e in alcuni casi curativa. Tuttavia, la combinazione aumenta l’incidenza di eventi avversi di grado 3-4, come diarrea, colite e astenia, che interessano circa due terzi dei pazienti.
Oggi nivolumab e pembrolizumab, da soli o in combinazione, rappresentano le principali opzioni di prima linea per il melanoma avanzato, mentre nei casi con mutazione BRAF V600 restano indicati i regimi a bersaglio molecolare. Dal 2022 è disponibile anche la combinazione fissa di relatlimab, primo inibitore di LAG-3, con nivolumab, che ha dimostrato un prolungamento significativo della sopravvivenza libera da progressione rispetto a nivolumab in monoterapia.
Nonostante i progressi, una quota di pazienti non risponde alla terapia immunologica e i meccanismi alla base della resistenza restano oggetto di studio. Tra le nuove strategie per le forme refrattarie figura lifileucel, prima terapia cellulare approvata per un tumore solido, con un tasso di risposta del 31,5% nei pazienti pretrattati. In parallelo sono in sviluppo vaccini personalizzati basati su neoantigeni tumorali e studi sulla durata ottimale dell’immunoterapia, che potrebbe essere ridotta a un anno senza perdita di efficacia.
Renato Torlaschi
Bibliografia
1. “So Much More Hope”: How Immunotherapy Changed Melanoma Care – Medscape – September 12, 2025.
